Έλληνας διπλωμάτης και πολιτικός. Διετέλεσε πρώτος κυβερνήτης της Ελλάδας.
Καταγόταν από αριστοκρατική οικογένεια της Κέρκυρας (Capo d’Istria), ήταν κόμης και διετέλεσε γραμματέας της Ιονίου Πολιτείας. Με την κατάληψη των Επτανήσων από τους Γάλλους αποσύρθηκε και εντάχθηκε στη ρωσική διπλωματική υπηρεσία όπου ανέλαβε σημαντικές θέσεις. Έλαβε μάλιστα μέρος στο συνέδριο της Βιέννης με το οποίο συστάθηκε η Ιερά Συμμαχία (και από όπου χάρη σε αυτόν αποκλείστηκε η Οθωμανική Αυτοκρατορία). Κατόρθωσε να αναδειχθεί σε υπουργό εξωτερικών της Ρωσικής Αυτοκρατορίας από το 1815 έως το 1822, οπότε και υποχρεώθηκε σε παραίτηση λόγω της επανάστασης του 1821.
Το 1827 η Εθνική Συνέλευση της Τροιζήνας τον επέλεξε πρώτο κυβερνήτη της Ελλάδας, θέση από την οποία συγκρούστηκε με τους τοπικούς αξιωματούχους με αποτέλεσμα την δολοφονία του στις 9 Οκτωβρίου 1831 στο Ναύπλιο από τον αδελφό και τον γιο του Πετρόμπεη Μαυρομιχάλη, σε αντίποινα της φυλάκισης του τελευταίου. Στη δολοφονία του πιθανότατα ενέχονται και οι Άγγλοι (τα περί τον Καποδίστρια απόρρητα έγγραφα του Foreign Office δεν έχουν δημοσιευτεί ως είθισται).
Ουσιαστικά είναι αυτός που δημιούργησε εκ του μηδενός το Ελληνικό κράτος. Μεταξύ των άλλων, αναδιοργάνωσε τις ένοπλες δυνάμεις υπό ενιαία διοίκηση.
Η ανεξάρτητη και πατριωτική πολιτική του προκάλεσε τη μήνιν και την έχθρα των Προστάτιδων δυνάμεων (Αγγλίας-Γαλλίας). Αναμφισβήτητα, ο πιο σημαντικός Έλληνας των νεότερων χρόνων.