Η πιο σημαντική μορφή της υστεροβυζαντινής πνευματικής ζωής. Το 1380 εγκαταστάθηκε στην Αδριανούπολη, τότε πρωτεύουσα των Οθωμανών. Eκεί μαθήτευσε κοντά σε ένα μυστηριώδη Εβραίο, τον Ελισσαίο, που ήταν οπαδός του Ζωροαστρισμού. Κοντά του ο Γεμιστός πρέπει να απέκτησε σοβαρές επιφυλάξεις για το πνευματικό επίπεδο του Βυζαντίου και για τον χριστιανισμό. Όταν έφυγε από εκεί, πήγε στο Μυστρά.
Ήταν οπαδός της πλατωνικής φιλοσοφίας και άλλαξε το όνομά του σε "Πλήθων" ώστε να θυμίζει το "Πλάτων". Στο κλασικό πνεύμα κινείται και το σημαντικό συγγραφικό του έργο που αποτελείται από φιλοσοφικές πραγματείες, υπομνήματα για την πολιτική κατάσταση στο Δεσποτάτο του Μυστρά, έργα αστρολογίας και γεωγραφίας. Μέσα από τα έργα του φαίνεται το πρόσωπο ενός πατριώτη στοχαστή, αλλά ταυτόχρονα και νεοπαγανιστή, πολιτικού και κοινωνικού μεταρρυθμιστή. Ως οπαδός του πλατωνισμού και της δυτικής σχολαστικής φιλοσοφίας και μέσα στο πνεύμα αναγέννησης και ανθρωπισμού της εποχής, ο Πλήθων υπήρξε επίσης ο πρώτος βυζαντινός φιλόσοφος που τόλμησε να ασκήσει κριτική και να αμφισβητήσει συνολικά το χριστιανικό δόγμα. Οι «Νόμοι» του μάλιστα ρίχτηκαν στην πυρά από τα χέρια του Πατριάρχη Κωνσταντινουπόλεως Γεώργιου Σχολάριου Γεννάδιου, ως απαγορευμένο έργο. (μετά την άλωση...)
Συνόδευσε τον αυτοκράτορα Ιωάννη Η' Παλαιολόγο (μαζί με άλλους σοφούς) στη Σύνοδο της Φεράρας-Φλωρεντίας (όπου δηλώθηκε υποταγή στον Πάπα). Στη διάρκεια της παραμονής του στη Φλωρεντία έπεισε τον Cosimo de Medici να ιδρύσει την Πλατωνική Ακαδημία.
Όλη του η δραστηριότητα και κυρίως η φιλοσοφική του προσφορά τον καθιέρωσαν ως μια από τις σημαντικότερες προσωπικότητες της Αναγέννησης στο Βυζάντιο.